小细胞肺癌（SCLC）是一类高侵袭性、预后差的肿瘤，治疗进展缓慢。近年来，随着IMpower133、CASPIAN等免疫治疗研究的成功，SCLC尤其是广泛期SCLC的治疗模式发生了改变，患者迎来了曙光。然而免疫治疗在中国SCLC患者中的探索和应用仍存在较多不足， 自主研发兼顾疗效及价格的免疫治疗药物、开展针对中国人群的临床研究，是重要的探索方向。 近期，由百济神州自主研发的PD-1单抗——替雷利珠单抗在广泛期SCLC布局的RATIONALE 312研究重磅报阳，这是目前免疫治疗广泛期SCLC纳入中国患者样本量最多的随机、双盲多中心Ⅲ期临床研究，丰富了中国SCLC患者循证证据，使我国自主研发的替雷利珠单抗（百泽安®）实现了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和广泛期SCLC的全面获益，意义重大。 为此，《中国医学论坛报》特别邀请到RATIONALE 312研究的Leading PI吉林省肿瘤医院程颖教授解读研究意义、分享研究心得。以下整理访谈内容，以飨读者。 立足需求，奋起直追加速推进免疫治疗广泛期SCLC临床研究 Q1：免疫治疗在广泛期SCLC领域不断突破，多项Ⅲ期研究已陆续获得成功，您如何看待免疫治疗在SCLC中的治疗现状及应用前景？ 程颖教授：自20世纪80年代以来， 广泛期SCLC的治疗手段以化疗为主，其中依托泊苷+铂类（EC）方案一直是标准治疗方案，且最为常用。然而广泛期SCLC患者尽管对化疗敏感，但极易发生耐药进展，中位总生存期（OS）不超过1年，化疗疗效不尽如人意。2018年至今，免疫治疗的到来为SCLC的治疗带来了全新的曙光。IMpower133和CASPIAN研究证实了PD-L1单抗联合化疗能够显著改善广泛期SCLC预后，中位OS达到12~13个月，建立了广泛期SCLC一线治疗的新标准。免疫治疗也被《中国临床肿瘤学会（CSCO）SCLC诊疗指南》等权威指南作为Ⅰ级推荐用于广泛期SCLC患者的一线治疗。 同时，免疫治疗在SCLC的探索和应用仍存在一定局限。第一，IMpower133和CASPIAN研究纳入的人群以高加索裔人群为主，纳入的亚裔人群非常有限。第二，在KEYNOTE-604研究中，PD-1单抗——帕博利珠单抗一线治疗广泛期SCLC未带来显著生存获益，PD-1单抗是否适合广泛期SCLC一线治疗悬而未决。第三，进口药物目前尚未进入医保，价格相对比较昂贵，药物可及性欠佳。因此，加速我国自主PD-1/PD-L1单抗药物的研发以及快速获批、进入医保等已成为重要的发展方向。在此背景下，包括RATIONALE 312研究在内的多项Ⅲ期研究应运而生并取得了非常令人欣喜的阳性结果。 脚踏实地、聚焦中国RATIONALE 312研究重磅报阳 Q2：RATIONALE 312研究取得了令人欣喜的阳性结果，您作为研究的Leading PI，首先请您为我们介绍一下该研究的研究背景和研究设计。 程颖教授：替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1单抗，具有独特的药学优势。①替雷利珠单抗Fab段具有不同于其他PD-1单抗的独特结合表位，大范围重叠，能够更彻底地阻断PD-1与PD-L1的结合。②替雷利珠单抗解离速度慢，亲和力是帕博利珠单抗的近40倍。③替雷利珠单抗对Fc段进行了改造，去除和巨噬细胞表面FcγR结合的能力，避免了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP）导致的T细胞消耗。凭借独特的药学特点、卓越的疗效及良好的安全性，替雷利珠单抗已经斩获了包括晚期鳞状NSCLC一线治疗、晚期非鳞状NSCLC一线治疗、晚期NSCLC二/三线治疗多项肺癌适应症。 替雷利珠单抗药学特性 RATIONALE 312研究的成功离不开II期研究RATIONALE 206的探索，RATIONALE 206研究是一项替雷利珠单抗联合含铂化疗一线治疗中国晚期肺癌患者的Ⅱ期研究，这项研究中包含了一个SCLC队列，纳入了17例初治广泛期SCLC患者，研究观察到替雷利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC的客观缓解率（ORR）达到77%，中位无进展生存期（PFS）达到6.9个月，中位OS达到15.6个月。 在此基础上开展的针对SCLC治疗的Ⅲ期RATIONALE 312研究于2019年7月启动，由全国共51家中心参与，旨在比较替雷利珠单抗+EC方案与安慰剂+EC方案作为一线疗法治疗初治广泛期SCLC患者的有效性与安全性。研究共纳入457名患者，是目前PD-1单抗针对中国SCLC人群治疗开展的最大规模、随机、双盲多中心Ⅲ期临床研究，此项研究已经达到主要研究终点，结果将于近期公布，非常值得期待。 RATIONALE 312研究设计 Q3：您如何看待此次RATIONALE 312研究数据报阳？该研究对我国SCLC患者的临床治疗有哪些重要意义？ 程颖教授：替雷利珠单抗的RATIONALE 312研究是PD-1单抗针对中国人群开展的最大规模的广泛期SCLC的Ⅲ期研究，更贴近中国患者临床实践及需求，是PD-1单抗在广泛期SCLC治疗中的成功探索，证实了PD-1单抗联合化疗同样可以改善广泛期SCLC患者的生存，也让替雷利珠单抗成为目前全球唯一晚期NSCLC及广泛期SCLC全面获益的PD-1/PD-L1单抗药物。 目前SCLC免疫治疗尚未有药物纳入医保，已获批适应症的PD-(L)1产品价格相对较高，SCLC患者治疗的经济负担远比NSCLC患者更重，而替雷利珠单抗价格惠民，单次治疗费用不足3000元，年治疗费用不到5万元。RATIONALE 312研究的成功无疑是个重大利好消息：不仅为临床治疗提供全新治疗选择而且能让中国SCLC患者以亲民价格使用上国际品质好药。 替雷利珠单抗目前已获批11项适应症，其中9项纳入医保，为中国最多适应症获批、及最多适应症纳入医保的免疫治疗药物。我们非常期待未来替雷利珠单抗治疗SCLC的适应症获批并纳入医保，进一步惠及我国广大的SCLC患者。 Q4：作为RATIONALE 312研究的Leading PI，您在此项研究及真实世界使用替雷利珠单抗治疗广泛期SCLC患者的过程中，您有什么样的体会？也请您分享对RATIONALE 312研究未来数据公布及替雷利珠单抗在SCLC治疗应用的期待。 程颖教授：替雷利珠单抗早在2019年凭借淋巴瘤适应症获批上市，是我国自主研发的PD-1/PD-L1单抗中较早上市的药物，目前已经斩获11项适应症，其中9项适应症纳入医保，在临床上应用广泛。 本次RATIONALE 312研究的成功意味着替雷利珠单抗在SCLC治疗领域的重大突破，实现了晚期NSCLC和广泛期SCLC的全面获益。在临床研究及真实世界治疗中，我们感受到了替雷利珠单抗的优异疗效及良好的安全性，非常期待RATIONALE 312未来数据的公布，替雷利珠单抗治疗广泛期SCLC的适应症获批并纳入医保，以造福广大SCLC患者！ 最后，作为RATIONALE 312研究的Leading PI，我向所有参与此项研究的研究者们、患者及家属表达深深的感谢！ RATIONALE 312研究的成功让我国自主研发的替雷利珠单抗实现了SCLC治疗领域的重大突破，在晚期NSCLC和广泛期SCLC的全面获益也让其在众多PD-1/PD-L1单抗中熠熠生辉。聚焦中国，行稳致远，替雷利珠单抗一直在持续拓展肺癌患者获益的边界，相信更多临床试验的开展和研究数据的公布，能为更多肺癌患者带来福音！ 程颖 教授 吉林省肿瘤医院 一级教授，国家临床重点专科学科带头人 博士研究生导师，博士后工作站导师 享受国务院特殊津贴，卫健委突出贡献中青年专家 吉林省癌症中心主任 吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任 吉林省肺癌诊疗中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长 CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员 CSCO临床研究专家委员会候任主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员 CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员 CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员 中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员 国家卫健委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员 吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员 吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
疗效优异，价格惠民替雷利珠单抗广泛期SCLC免疫治疗新选择
全面获益、实力尽显替雷利珠单抗惠及更多SCLC患者
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